魯藥監(jiān)規(guī)〔2022〕5號
山東省藥品監(jiān)督管理局關于印發(fā)山東省生物制品批簽發(fā)管理規(guī)定的通知
各市市場監(jiān)督管理局，省局各檢查分局，相關直屬單位:
??? 《山東省生物制品批簽發(fā)管理規(guī)定》已經省局局務會審議通過，現印發(fā)給你們，請遵照執(zhí)行。
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山東省藥品監(jiān)督管理局
2022年5月16日
（公開屬性：主動公開）
山東省生物制品批簽發(fā)管理規(guī)定
第一條??為規(guī)范山東省生物制品批簽發(fā)工作和批簽發(fā)機構的日常管理，保證生物制品安全、有效，依據《中華人民共和國藥品管理法》《中華人民共和國疫苗管理法》和《生物制品批簽發(fā)管理辦法》（國家市場監(jiān)督管理總局令第33號）等要求，結合山東省實際，制定本規(guī)定。
第二條??本規(guī)定適用于山東省行政區(qū)域內生物制品批簽發(fā)及相關監(jiān)督管理活動。
第三條??本規(guī)定所稱生物制品批簽發(fā)，是指按照國家藥監(jiān)局規(guī)定對省內獲得上市許可的疫苗類制品、血液制品、用于血源篩查的體外診斷試劑以及其他生物制品，在每批產品上市銷售前或者進口時，經國家藥監(jiān)局指定的批簽發(fā)機構進行審核、檢驗，對符合要求的發(fā)給批簽發(fā)證明的活動。
第四條??山東省藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱省藥監(jiān)局）負責本行政區(qū)域內生物制品批簽發(fā)機構和批簽發(fā)工作的日常管理，落實生物制品批簽發(fā)工作經費保障；負責生物制品批簽發(fā)現場抽樣工作的組織協調和管理；負責對生物制品批簽發(fā)抽樣人員的審核備案；組織對本行政區(qū)域內生物制品上市許可持有人（以下簡稱申請人）的現場檢查和監(jiān)督管理。
省藥監(jiān)局執(zhí)法監(jiān)察局負責組織對批簽發(fā)過程中發(fā)現的企業(yè)違法違規(guī)行為進行調查處理。
省食品藥品審評查驗中心（以下簡稱省食藥審評查驗中心）負責具體實施對申請人現場檢查工作。
第五條??山東省食品藥品檢驗研究院（以下簡稱省食藥檢院）是國家藥監(jiān)局授權的生物制品批簽發(fā)機構，承擔省內生物制品的批簽發(fā)工作。負責批簽發(fā)的受理、資料審核、現場核實、樣品檢驗、信息公開等工作，并依法作出批簽發(fā)決定。配合省藥監(jiān)局開展批簽發(fā)現場抽樣人員的選備上報、培訓、考核及監(jiān)督等工作。
省食藥檢院接受國家藥監(jiān)局國家批簽發(fā)工作的監(jiān)督檢查和中國食品藥品檢定研究院（以下簡稱中檢院）的批簽發(fā)業(yè)務指導，接受省藥監(jiān)局的日常管理。
第六條??省藥監(jiān)局區(qū)域檢查分局負責區(qū)域內生物制品生產企業(yè)的日常監(jiān)督檢查工作；負責對不予批簽發(fā)和召回生物制品銷毀的監(jiān)督工作；配合省藥監(jiān)局組織開展的監(jiān)督檢查、省食藥檢院開展的現場核實工作以及批簽發(fā)抽樣工作。
第七條??批簽發(fā)現場抽樣由省食藥檢院組織，疫苗派駐檢查員以及生產企業(yè)所在地區(qū)域檢查分局、當地市級藥品檢驗機構配合開展。批簽發(fā)抽樣人員經省藥監(jiān)局審核，簽名樣稿送中檢院備案后，可以開展現場抽樣工作。
第八條??申請人對申請批簽發(fā)產品質量及申報資料、記錄、數據的真實性、完整性負責，未取得批簽發(fā)合格證明不得上市銷售。對存在嚴重缺陷不能申請批簽發(fā)的產品，申請人應當主動報告省藥監(jiān)局和相應的批簽發(fā)機構，依法主動召回、銷毀存在風險的上市產品，并主動開展風險排查，查找原因，及時整改。
第九條??省食藥檢院應按照國家藥監(jiān)局、中檢院規(guī)定建立生物制品批簽發(fā)檢驗體系，建立健全管理制度，配備必要的人員、設施和儀器設備，不斷提升檢驗能力和質量管理水平，確保生物制品批簽發(fā)工作的質量。
第十條??省食藥檢院應制定生物制品批簽發(fā)制度文件，并依照相關制度文件開展生物制品批簽發(fā)審核、檢驗、現場核實與簽發(fā)工作。制度文件至少應包括：
（一）生物制品批簽發(fā)工作流程；
（二）生物制品批簽發(fā)申請程序；
（三）生物制品樣品抽樣程序；
（四）生物制品批簽發(fā)復審工作流程；
（五）生物制品批簽發(fā)現場核實管理規(guī)定；
（六）生物制品批簽發(fā)信息公示制度。
第十一條??申請人在生物制品生產、檢驗完成后，可以提出批簽發(fā)申請。對于因疫情等特殊原因急需的生物制品，經國家藥監(jiān)局批準，在生物制品完成生產后，可向省食藥檢院申請同步批簽發(fā)。
第十二條??批簽發(fā)抽樣人員接到申請人抽樣申請后，應在5個工作日內按照抽樣規(guī)程組織開展現場抽樣，并將所抽樣品簽封，由申請人按規(guī)定條件將樣品送省食藥檢院辦理批簽發(fā)登記手續(xù)。
第十三條??省食藥檢院收到申請人批簽發(fā)申請資料及樣品后，應當立即核對，交接雙方登記簽字確認后，按規(guī)定貯存條件妥善保存。
核對內容包括：
（一）生物制品批簽發(fā)申請表；
（二）藥品批準證明文件；
（三）合法生產的相關文件；
（四）上市后變更的批準或者備案文件；
（五）質量受權人簽字并加蓋企業(yè)公章的批生產及檢驗記錄摘要；
（六）數量滿足相應品種批簽發(fā)檢驗要求的同批號產品，必要時提供與檢驗相關的中間產品、標準物質、試劑等材料；
（七）生產管理負責人、質量管理負責人、質量受權人等關鍵人員變動情況的說明；
（八）與產品質量相關的其他資料。
開展疫苗批簽發(fā)的，還應當審核申請人提交的疫苗生產工藝偏差、質量差異、生產過程中的故障和事故以及采取措施的記錄清單和對疫苗質量影響的評估結論；疫苗質量可能受影響的，還應當審核偏差報告，包括偏差描述、處理措施、風險評估結論、已采取或者計劃采取的糾正和預防措施等；有影響質量的重大偏差的，還應當查看省藥監(jiān)局出具的審核評估報告。
第十四條??省食藥檢院應當自收到申請資料和樣品后5個工作日內決定是否受理。同意受理的，出具批簽發(fā)受理通知書；不予受理的，予以退回，發(fā)給不予受理通知書并說明理由。
申請資料不齊全或者不符合規(guī)定形式的，可以當場更正的，應當允許申請人當場更正；不能當場更正的，批簽發(fā)機構應當自收到申請資料和樣品后5個工作日內一次性書面告知批簽發(fā)申請人需要補正的全部內容及資料補正時限。逾期不告知的，自收到申請資料之日起即為受理。批簽發(fā)申請人收到補正資料通知后，應當在10個工作日內補正資料，逾期未補正且無正當理由的，視為放棄申請，無需作出不予受理的決定。
第十五條??疫苗批簽發(fā)應當逐批進行資料審核和抽樣檢驗，其他生物制品批簽發(fā)采取資料審核和樣品檢驗相結合的方式進行。
資料審核的內容包括：
（一）申請資料內容是否符合要求；
（二）生產用原輔材料、菌種、毒種、細胞等是否與國家藥監(jiān)局批準的內容相一致；
（三）生產工藝和過程控制是否與國家藥監(jiān)局批準的一致并符合國家藥品標準要求；
（四）產品原液、半成品和成品的檢驗項目、檢驗方法和結果是否符合國家藥品標準和藥品注冊標準的要求；
（五）產品關鍵質量指標趨勢分析是否存在異常；
（六）產品包裝、標簽及說明書是否與國家藥監(jiān)局核準的內容一致；
（七）生產工藝偏差等對產品質量影響的風險評估報告；
（八）其他需要審核的項目。
第十六條??省食藥院按照中檢院確定的檢驗項目和檢驗比例開展批簽發(fā)檢驗工作。在具體品種的批簽發(fā)過程中，省食藥檢院可以根據品種的工藝及質量控制成熟度和既往批簽發(fā)等情況進行綜合評估，動態(tài)調整該品種的檢驗項目和檢驗頻次。
有下列情形之一的，產品應當按照注冊標準進行全部項目檢驗，至少連續(xù)生產的三批產品批簽發(fā)合格后，方可進行部分項目檢驗：
（一）批簽發(fā)申請人新獲國家藥監(jiān)局批準上市的產品；
（二）生產場地發(fā)生變更并經批準的；
（三）生產工藝發(fā)生重大變更并經批準的；
（四）產品連續(xù)兩年未申請批簽發(fā)的；
（五）因違反相關法律法規(guī)被責令停產后經批準恢復生產的；
（六）批簽發(fā)產品出現不合格項目的；
（七）有信息提示相應產品的質量或者質量控制可能存在潛在風險的。
批簽發(fā)產品出現不合格項目的，省食藥檢院可以針對不合格項目開展探索性研究。
第十七條??省食藥檢院自受理申請之日起應當在60個工作日內完成疫苗類產品的批簽發(fā)，應當在35個工作日內完成血液制品等其他類生物制品的批簽發(fā)。符合要求的，省食藥檢院簽發(fā)生物制品批簽發(fā)證明，加蓋批簽發(fā)專用章，發(fā)給申請人。需要復試的，批簽發(fā)工作時限可延長該檢驗項目的兩個檢驗周期，并告知批簽發(fā)申請人。
批簽發(fā)申請人補正資料的時間、現場核實、現場檢查和技術評估時間不計入批簽發(fā)工作時限。
因不可抗力或者突發(fā)公共衛(wèi)生事件應急處置等原因，在規(guī)定的時限內不能完成批簽發(fā)工作的，省食藥檢院應當將批簽發(fā)延期的時限、理由及預期恢復的時間書面通知批簽發(fā)申請人。確實難以完成的，報請中檢院協調其他批簽發(fā)機構承擔。
第十八條??省食藥檢院對批簽發(fā)申請資料及樣品真實性存疑或者需要進一步核對的，應當及時派員到生產企業(yè)現場核實，并可視情況進行現場抽樣檢驗。開展現場核實工作時，省食藥檢院應當通知檢查分局予以協助配合。
第十九條??有下列情形之一的，省食藥檢院應當及時向省藥監(jiān)局報告，提出現場檢查建議，并抄報國家藥監(jiān)局：
（一）無菌等重要安全性指標檢驗不合格的；
（二）效力等有效性指標連續(xù)兩批檢驗不合格的；
（三）資料審核提示產品生產質量控制可能存在嚴重問題的，或者生產工藝偏差、質量差異、生產過程中的故障和事故需進一步核查的；
（四）批簽發(fā)申請資料或者樣品可能存在真實性問題的；
（五）其他提示產品存在重大質量風險的情形。
在上述問題調查處理期間，暫停受理該企業(yè)相應品種的批簽發(fā)申請。
第二十條??省藥監(jiān)局收到省食藥檢院情況報告后，應當組織省食藥審評查驗中心在10個工作日內對申請人開展現場檢查，省食藥檢院可派出相關人員參加現場檢查。省食藥審評查驗中心應當根據檢查發(fā)現的風險程度和涉及范圍，對可能需要采取緊急措施的，向省藥監(jiān)局提出風險控制建議。檢查結束后10個工作日內，根據省食藥審評查驗中心的現場檢查報告、風險控制建議，省藥監(jiān)局組織對相關批次產品的質量風險進行技術評估，作出明確結論，提出處置措施，并通知省食藥檢院對申請人的相關產品或者所有產品不予批簽發(fā)或者暫停批簽發(fā)，并責令申請人整改。
申請人在查清問題原因并整改完成后，向省藥監(jiān)局報告，經省食藥審評查驗中心組織現場檢查，并報告省藥監(jiān)局審核符合要求后，省食藥檢院方可恢復其批簽發(fā)。
第二十一條??省藥監(jiān)局或其他藥品監(jiān)督管理部門在監(jiān)督檢查中發(fā)現申請人生物制品存在重大質量風險的，省藥監(jiān)局應當根據檢查結果及時通知省食藥檢院暫?；蛘卟挥枧灠l(fā)。
第二十二條??省食藥檢院在批簽發(fā)工作中發(fā)現企業(yè)產品存在質量問題或者其他安全隱患，涉及已上市流通批次的，應當立即報告省藥監(jiān)局。省藥監(jiān)局根據風險評估情況，采取責任約談、限期整改等措施落實企業(yè)主體責任。申請人應當立即采取停止銷售、使用，召回缺陷產品等風險控制措施，并按照有關規(guī)定在藥監(jiān)部門的監(jiān)督下予以銷毀。
第二十三條??申請人申請撤回批簽發(fā)的，應當說明理由，經省食藥檢院同意后方可撤回，但省食藥檢院已確認申請人資料審核有缺陷、檢驗結果不符合規(guī)定的，或經綜合分析研判存在明顯質量風險隱患的,申請人不得撤回；在實施同步批簽發(fā)過程中，檢驗結果不符合規(guī)定等需要申請撤回批簽發(fā)的，省食藥檢院審核認可申請人說明理由的，可以允許申請人撤回批簽發(fā)。
第二十四條??有下列情形之一的，不予批簽發(fā)，向批簽發(fā)申請人出具生物制品不予批簽發(fā)通知書，并報告省藥監(jiān)局：
（一）資料審核不符合要求的；
（二）樣品檢驗不合格的；
（三）現場核實發(fā)現存在真實性問題的
（四）現場檢查發(fā)現違反藥品生產質量管理規(guī)范且存在嚴重缺陷的；
（五）現場檢查發(fā)現產品存在系統性、重大質量風險的；
（六）申請人無正當理由，未在規(guī)定時限內補正資料的；
（七）經綜合評估存在重大質量風險的；
（八）其他不符合法律法規(guī)要求的。
第二十五條??申請人對生物制品不予批簽發(fā)通知書有異議的，可以自收到通知書之日起7個工作日內，按程序向省食藥檢院或中檢院提出復審申請。符合規(guī)定、批簽發(fā)機構同意復審的，復審內容僅限于原申請事項及原報送材料；需要復驗的，其樣品為省食藥檢院保留的樣品。復審維持原決定的，不再受理申請人再次提出的復審申請；復審改變原結論的，收回原不予批簽發(fā)通知書，發(fā)給生物制品批簽發(fā)證明。
第二十六條??省食藥檢院做出暫?；虿挥枧灠l(fā)決定的，及時報告省藥監(jiān)局，并通知申請人所在地區(qū)域檢查分局；相關情況由省藥監(jiān)局報告國家藥監(jiān)局。申請人應當向區(qū)域檢查分局報告批簽發(fā)申請撤回情況，不予批簽發(fā)或者撤回批簽發(fā)的生物制品，由區(qū)域檢查分局按照有關規(guī)定做好監(jiān)督銷毀工作。
第二十七條??省食藥檢院應當每年對批簽發(fā)工作開展情況進行年度總結，并于每年1月底報省藥監(jiān)局審核后，將有關材料報送中檢院。省藥監(jiān)局應加強對省食藥檢院批簽發(fā)工作的日常管理，定期組織對其批簽發(fā)工作開展情況進行監(jiān)督檢查。
第二十八條??省食藥檢院應當在其官方網站按規(guī)定公布批簽發(fā)的產品信息，供公眾查詢。
第二十九條??省食藥檢院因工作需要調整批簽發(fā)證明文件簽發(fā)人的，應提請省藥監(jiān)局轉報國家藥監(jiān)局，經批準后方可調整。
第三十條??省藥監(jiān)局負責頒布和更新批簽發(fā)抽樣專用章，專用章命名為“山東省批簽發(fā)抽樣專用章（XX）”。其中，XX代表申請人所在地級市名稱。
第三十一條??本規(guī)定自2022年6月1日起施行，有效期至2027年5月31日。