京藥監(jiān)發(fā)〔2021〕117號(hào)
各藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)，各分局，各相關(guān)直屬事業(yè)單位：
根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥品管理法》《中華人民共和國(guó)疫苗管理法》《藥品注冊(cè)管理辦法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《藥品上市后變更管理辦法（試行）》等規(guī)定，現(xiàn)就我市藥品上市后變更管理有關(guān)工作要求通知如下：
一、藥品上市許可持有人（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“持有人”）是藥品上市后變更管理的責(zé)任主體。持有人應(yīng)當(dāng)按照有關(guān)要求建立藥品上市后變更控制體系，在符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）、國(guó)際人用藥注冊(cè)協(xié)調(diào)組織（ICH）相關(guān)指導(dǎo)原則等要求的基礎(chǔ)上，明確負(fù)責(zé)變更管理的相應(yīng)機(jī)構(gòu)人員、工作程序；選取合適的相應(yīng)變更管理工具和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具；制定內(nèi)部變更分類(lèi)原則、變更事項(xiàng)清單；按照相關(guān)規(guī)定對(duì)相應(yīng)變更進(jìn)行充分的研究、評(píng)估和必要的驗(yàn)證，并進(jìn)行充分風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，實(shí)現(xiàn)藥品全生命周期管理。
二、持有人應(yīng)根據(jù)法律法規(guī)要求和變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性可能產(chǎn)生影響的風(fēng)險(xiǎn)程度，確定變更類(lèi)別，按照有關(guān)規(guī)定經(jīng)批準(zhǔn)、備案后實(shí)施或報(bào)告。藥品上市后變更不得對(duì)藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生不良影響。
三、北京市藥品監(jiān)督管理局（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“市藥監(jiān)局”）鼓勵(lì)持有人開(kāi)展藥品上市后研究。持有人經(jīng)充分研究、評(píng)估和必要的驗(yàn)證后，確定為備案類(lèi)變更的，應(yīng)向市藥監(jiān)局提出申請(qǐng)。其中，屬于“藥品生產(chǎn)場(chǎng)地”變更的，向市藥監(jiān)局提出變更《藥品生產(chǎn)許可證》申請(qǐng)并提交相關(guān)資料（具體程序和要求見(jiàn)附件）。屬于其他類(lèi)別變更的，通過(guò)“國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品業(yè)務(wù)應(yīng)用”系統(tǒng)，按照《國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于藥品注冊(cè)網(wǎng)上申報(bào)的公告》（2020年第145號(hào)）有關(guān)要求進(jìn)行備案。同一品種多個(gè)備案類(lèi)變更事項(xiàng)可合并辦理。
四、持有人在充分研究、評(píng)估和必要的驗(yàn)證基礎(chǔ)上，仍無(wú)法確定變更管理類(lèi)別的，可在完成相應(yīng)研究后，向市藥監(jiān)局申請(qǐng)溝通；持有人需要降低技術(shù)指導(dǎo)原則中明確的變更管理類(lèi)別或降低持有人變更清單中的變更管理類(lèi)別的，持有人應(yīng)當(dāng)在充分研究、評(píng)估和必要驗(yàn)證的基礎(chǔ)上向市藥監(jiān)局申請(qǐng)溝通。鼓勵(lì)持有人對(duì)各類(lèi)別變更進(jìn)行溝通。
五、持有人應(yīng)嚴(yán)格按照《藥品上市后變更管理辦法（試行）》及相關(guān)技術(shù)要求組織開(kāi)展研究，按照有關(guān)規(guī)定經(jīng)批準(zhǔn)、備案后實(shí)施或報(bào)告，并嚴(yán)格按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）要求組織生產(chǎn)。同時(shí)，持有人應(yīng)強(qiáng)化藥品全生命周期管理，落實(shí)藥物警戒有關(guān)要求，保證變更后的上市產(chǎn)品安全、有效、質(zhì)量持續(xù)可控。
六、市藥監(jiān)局將按照藥品監(jiān)管的有關(guān)規(guī)定加強(qiáng)對(duì)藥品上市后變更的監(jiān)督管理。對(duì)于審批類(lèi)變更，嚴(yán)把技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，依法許可審批；對(duì)于備案類(lèi)變更，重點(diǎn)對(duì)涉及技術(shù)類(lèi)變更且備案前未進(jìn)行溝通的、降低變更管理類(lèi)別的以及其他市藥監(jiān)局認(rèn)定需要的情況開(kāi)展備案后現(xiàn)場(chǎng)檢查；對(duì)于報(bào)告類(lèi)變更，結(jié)合日常監(jiān)督計(jì)劃強(qiáng)化檢查。
七、備案后現(xiàn)場(chǎng)檢查將重點(diǎn)檢查持有人變更備案分類(lèi)的準(zhǔn)確性情況以及按照相應(yīng)技術(shù)指導(dǎo)原則開(kāi)展的研究情況。
八、藥品批準(zhǔn)證明文件相應(yīng)管理信息名稱(chēng)的變更備案、藥品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽備案等不涉及技術(shù)研究的，可不實(shí)施備案后現(xiàn)場(chǎng)檢查。持有人在變更備案之前，已就相應(yīng)變更情形與市藥監(jiān)局溝通并經(jīng)過(guò)現(xiàn)場(chǎng)檢查的，備案后可不重復(fù)實(shí)施現(xiàn)場(chǎng)檢查。上述變更情形的執(zhí)行情況納入日常監(jiān)管。
九、市藥監(jiān)局發(fā)現(xiàn)有證據(jù)證明可能存在安全隱患的，按照《藥品管理法》第九十九條第三款處理；發(fā)現(xiàn)持有人未經(jīng)批準(zhǔn)在藥品生產(chǎn)過(guò)程中進(jìn)行重大變更、未按照規(guī)定對(duì)藥品生產(chǎn)過(guò)程中的變更進(jìn)行備案或報(bào)告的，按照《藥品管理法》第一百二十四條、第一百二十七條移交有關(guān)部門(mén)查處。
十、市藥監(jiān)局經(jīng)對(duì)備案后資料審查或現(xiàn)場(chǎng)檢查發(fā)現(xiàn)持有人已實(shí)施的備案或報(bào)告類(lèi)變更的研究和驗(yàn)證結(jié)果不足以證明該變更科學(xué)、合理、風(fēng)險(xiǎn)可控，或者變更管理類(lèi)別分類(lèi)不當(dāng)?shù)?，?yīng)當(dāng)要求持有人改正并按照改正后的管理類(lèi)別重新提出申請(qǐng)，同時(shí)對(duì)已生產(chǎn)上市的藥品開(kāi)展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，采取相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)控制措施。
十一、市藥監(jiān)局將企業(yè)變更管理情況納入日常監(jiān)督檢查。主要檢查持有人主體責(zé)任落實(shí)情況、上市后變更控制體系建立情況，變更分類(lèi)原則、變更事項(xiàng)清單、工作程序和風(fēng)險(xiǎn)管理要求等制訂情況以及持有人變更分類(lèi)的準(zhǔn)確性情況和按照相應(yīng)技術(shù)指導(dǎo)原則開(kāi)展的研究情況?，F(xiàn)場(chǎng)檢查發(fā)現(xiàn)持有人有其他違法行為的，按照有關(guān)法律法規(guī)進(jìn)行查處。
十二、本通知自發(fā)布之日起實(shí)施，國(guó)家法律、法規(guī)、規(guī)章和政策文件另有規(guī)定的，從其規(guī)定。
附件：境內(nèi)持有人藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更程序和要求
北京市藥品監(jiān)督管理局
2021年4月29日? ? ? ?
附件
境內(nèi)持有人藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更程序和要求
藥品生產(chǎn)場(chǎng)地包括持有人自有的生產(chǎn)場(chǎng)地和委托生產(chǎn)企業(yè)相應(yīng)的生產(chǎn)場(chǎng)地。依據(jù)《藥品管理法》《疫苗管理法》《藥品注冊(cè)管理辦法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》和《藥品上市后變更管理辦法（試行）》，境內(nèi)持有人藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更按以下程序和要求辦理。
一、藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更的情形
境內(nèi)持有人或藥品生產(chǎn)企業(yè)的以下情形屬于藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更：
?。ㄒ唬┧幤纷兏蛐略錾a(chǎn)地址；
（二）同一生產(chǎn)地址內(nèi)，藥品新增生產(chǎn)車(chē)間或生產(chǎn)線；
?。ㄈ┩簧a(chǎn)地址內(nèi)，藥品現(xiàn)有生產(chǎn)車(chē)間或生產(chǎn)線的改擴(kuò)建；
?。ㄋ模┧幤纷兏a(chǎn)企業(yè)，包括變更受托生產(chǎn)企業(yè)、增加受托生產(chǎn)企業(yè)，以及由自行生產(chǎn)變更為委托生產(chǎn)或由委托生產(chǎn)變更為自行生產(chǎn)的情形。
二、變更管理類(lèi)別的確定
境內(nèi)持有人變更藥品生產(chǎn)場(chǎng)地，應(yīng)按《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《藥品注冊(cè)管理辦法》及藥品上市后變更有關(guān)規(guī)定和技術(shù)指導(dǎo)原則，開(kāi)展變更前后藥品質(zhì)量對(duì)比研究，對(duì)生產(chǎn)場(chǎng)地變更進(jìn)行評(píng)估，確定變更管理類(lèi)別。無(wú)法確定管理類(lèi)別的，可向我局申請(qǐng)藥品上市后變更管理溝通。
三、中等變更類(lèi)別藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更程序和要求
境內(nèi)持有人經(jīng)藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更前后質(zhì)量對(duì)比研究后自行評(píng)估或經(jīng)申請(qǐng)我局溝通，確定為中等變更類(lèi)別藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更的，按以下程序和要求辦理。
?。ㄒ唬┚硟?nèi)持有人在完成研究、評(píng)估和驗(yàn)證后，分別按照《藥品生產(chǎn)許可證》變更和藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更申報(bào)資料要求整理資料，按我局《藥品生產(chǎn)許可證》許可事項(xiàng)變更申請(qǐng)程序提交申報(bào)資料。申報(bào)資料應(yīng)符合《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《藥品注冊(cè)管理辦法》及藥品上市后變更有關(guān)規(guī)定、技術(shù)指導(dǎo)原則和申報(bào)資料要求。
?。ǘ┪揖质芾砭硟?nèi)持有人的申報(bào)資料后，將按照《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《藥品注冊(cè)管理辦法》及藥品上市后變更有關(guān)規(guī)定和技術(shù)原則，組織對(duì)持有人申報(bào)資料和相應(yīng)的變更事項(xiàng)進(jìn)行技術(shù)審評(píng)和現(xiàn)場(chǎng)檢查，對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)品種、特殊劑型、質(zhì)量研究真實(shí)性存疑品種或疑有生產(chǎn)質(zhì)量管理風(fēng)險(xiǎn)品種等，在現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)可對(duì)持有人變更研制樣品實(shí)施抽樣檢驗(yàn)。我局自受理境內(nèi)持有人變更申請(qǐng)之日起15個(gè)工作日內(nèi)作出是否準(zhǔn)予變更的決定。其中技術(shù)審評(píng)、現(xiàn)場(chǎng)檢查、樣品檢驗(yàn)和企業(yè)整改等所需時(shí)間不計(jì)入期限。
?。ㄈ┙?jīng)技術(shù)審評(píng)和現(xiàn)場(chǎng)檢查等，對(duì)符合要求的，我局對(duì)境內(nèi)持有人申報(bào)的《藥品生產(chǎn)許可證》相關(guān)信息予以變更，并在國(guó)家藥監(jiān)局“藥品業(yè)務(wù)應(yīng)用系統(tǒng)”中對(duì)持有人藥品注冊(cè)批準(zhǔn)證明文件有關(guān)變更信息進(jìn)行更新，國(guó)家藥監(jiān)局網(wǎng)站將同時(shí)公開(kāi)持有人品種生產(chǎn)場(chǎng)地變更相關(guān)信息；對(duì)不符合要求的，不予以批準(zhǔn)持有人申報(bào)的《藥品生產(chǎn)許可證》變更申請(qǐng)，有關(guān)藥品生產(chǎn)場(chǎng)地的變更信息將不予以更新；對(duì)屬于重大變更情形的，境內(nèi)持有人應(yīng)在《藥品生產(chǎn)許可證》變更獲得批準(zhǔn)后，向國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心提出藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更的補(bǔ)充申請(qǐng)。
四、重大變更類(lèi)別藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更程序和要求
境內(nèi)持有人自評(píng)估或經(jīng)我局溝通，屬于重大變更類(lèi)別藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更，境內(nèi)持有人應(yīng)在《藥品生產(chǎn)許可證》變更獲得批準(zhǔn)后，向國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心提出藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更的補(bǔ)充申請(qǐng)。補(bǔ)充申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)后，除涉及藥品安全性變更外，境內(nèi)持有人應(yīng)在補(bǔ)充申請(qǐng)申報(bào)時(shí)承諾實(shí)施時(shí)間內(nèi)組織實(shí)施。其中需開(kāi)展藥品注冊(cè)補(bǔ)充申請(qǐng)相關(guān)現(xiàn)場(chǎng)核查和藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）符合性檢查的，按照《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》第五十二條執(zhí)行。
五、有關(guān)藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更其他事項(xiàng)的說(shuō)明
?。ㄒ唬┚硟?nèi)持有人增加或變更受托生產(chǎn)企業(yè)的，還應(yīng)符合《國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于實(shí)施新修訂〈藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法〉有關(guān)事項(xiàng)的公告》（國(guó)家藥監(jiān)局公告2020年第47號(hào)）要求。
（二）境內(nèi)持有人已通過(guò)我局生產(chǎn)場(chǎng)地變更的原料藥，還應(yīng)及時(shí)在國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心原輔包登記平臺(tái)更新其生產(chǎn)場(chǎng)地的變更信息。
（三）境內(nèi)持有人變更生產(chǎn)場(chǎng)地關(guān)聯(lián)原輔包供應(yīng)商、批量和生產(chǎn)設(shè)備等其他變更的，在完成充分研究、評(píng)估和必要驗(yàn)證后，整合相關(guān)變更研究資料，屬中等變更情形的可與藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更一并申請(qǐng)辦理。
?。ㄋ模┧幤氛f(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽涉及生產(chǎn)場(chǎng)地等變更的相關(guān)內(nèi)容，境內(nèi)持有人應(yīng)在獲得變更批準(zhǔn)后修改相應(yīng)的變更內(nèi)容。有關(guān)說(shuō)明書(shū)修改日期，屬于中等變更的，其修改日期為《藥品生產(chǎn)許可證》變更批準(zhǔn)日期；屬于重大變更的，其修改日期為國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心批準(zhǔn)日期。